La seconda avventura italiana di José Mourinho, dopo il Triplete con l'Inter, era iniziata il 4 maggio 2021 (qualche settimana dopo l'esonero dal Tottenham) con l'annuncio - accolto dai tifosi con grande entusiasmo - come nuovo tecnico della Roma, sulla base di un accordo triennale a partire dalla stagione successiva. Debutta ufficialmente sulla panchina giallorossa il 19 agosto 2021, guidando i capitolini nel successo esterno di Conference League sul Trabzonspor (1-2). Tre giorni dopo debutta quindi in Serie A, a undici anni dalla sua ultima apparizione nella massima divisione calcistica italiana, ottenendo una vittoria casalinga sulla Fiorentina (3-1). Grazie alla finale conquistata in Conference League, per la prima volta dai tempi della Coppa UEFA 1990-1991 diventa il primo tecnico a raggiungere, e vincere, la finale in tutte e tre le principali competizioni europee vigenti. Finale vinta contro il Feyenoord (1-0) a Tirana, primo successo europeo a circa quattordici anni dall'ultimo trofeo vinto dal club. Chiude la stagione 2021/2022 al sesto posto in campionato.
Nella stagione seguente conduce la squadra capitolina al sesto posto in campionato e alla finale di Europa League, la prima da quella disputata nel 1991 e la seconda consecutiva in Europa per i giallorossi dopo quella in Europa Conference League dell'anno precedente. L'epilogo dell'Europa League vede, però, la vittoria degli spagnoli del Siviglia ai tiri di rigore per 4-1 nella finale di Budapest, dopo l'1-1 al termine dei tempi supplementari: per Mourinho si tratta della prima sconfitta in una finale di una delle maggiori competizioni europee dopo cinque vittorie consecutive.
José Mourinho esonerato, le foto nel periodo alla Roma
Quest'anno il nono posto, a meno cinque dalla zona Champions, e il secondo posto nel girone G di Europa League (che obbligherà la Roma ai playoff per andare avanti nella competizione) oltre all'eliminazione in Coppa Italia ai quarti di finale nel derby con la Lazio.
L'allenatore portoghese lascia il club giallorosso dopo 138 partite, di cui 68 vittorie, 30 pareggi e 40 sconfitte, impreziosite dalla vittoria della Conference League. In Serie A 96 panchine con 44 vittorie, 23 pari e 29 sconfitte per una media di 1,61 la più bassa tra gli allenatori con almeno 50 gare alla guida dei giallorossi nell'era dei tre punti a vittoria (1994/95).